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2004年，这是最坏的年代
陈永仁(梁朝伟饰)被杀后10个月，刘建明(刘德华饰)被警队内部调查，架空职权，被派无关重要的庶务工作！与妻子Mary的婚姻破裂，连与一岁女儿见面的机会也没有。身心俱疲的刘建明，每日的生活虽像走向地狱一样，但他相信坚持就会扭转局面！
这时，警队内，一颗明日之星正在崛起，年轻警司杨锦荣(黎明饰)凭着一页页丰功伟绩，以不到四十之龄，正迈向警队最高层；刘建明看在眼内，仿似看见以前的自己！一次机缘，刘建明与杨锦荣结为好友，却发现杨锦荣神秘的一面。一个韩琛的内鬼在杨锦荣面前自杀身亡，刘建明推测杨锦荣可能和自己一样，都是黑帮派入警队的卧底！
就在刘建明对杨锦荣展开追查之时，刘建明发现被一个伤残的神秘人日夜跟踪，从韩琛的内鬼方面，刘建明竟发现神秘人竟是韩琛旧日的生意拍档：沈澄(陈道明饰)，此人还与杨锦荣有着千丝万缕的关系。决定重新做人的刘建明千辛万苦找到一个又一个证据，一方面既要置杨锦荣于死地，一方面却要提防自己身份曝光，惊险重重。可是每次最接近真相的时候，总是功亏一篑！更被杨锦荣和沈澄迫至死角。
一次又一次打击，渐渐，刘建明觉得杨锦荣根本毫无可疑，渐渐开始怀疑自己……
2001年，这是最好的年代
陈永仁跟随韩琛(曾志伟饰)已有两年时间，可是韩琛根本从来不会轻易相信任何人，只派一些鸡毛蒜皮的工作给仁！为了得到信任，陈永仁不惜以身试法，一次又一次犯上违背自己的罪行。
日子有功，韩琛终于相信陈永仁，更派他与一大陆神秘商人沈澄接洽，准备与之展开内地沿海走私网络，可是这盘生意背后，韩琛暗藏祸心，令陈永仁与沈澄之间冲突连场，陈永仁几次死里逃生，更引来保安科杨锦荣的咄咄相迫，四面受敌。
上司黄志诚(黄秋生饰)发觉他已渐失控，千方百计要拉陈永仁出局，两人之间势成水火！陈永仁也渐渐迷失了自己，直至遇上Dr.Lee(陈慧琳饰)。因为一次严重的暴力罪行，陈永仁被判进行心理辅导，本来陈永仁就无视法庭的判决，只是负责这个案的Dr.Lee苦苦相缠，陈永仁终被说服，接受治疗。
在催眠治疗期间，陈永仁梦中泄露了真正身份，Dr.Lee半信半疑间，对陈永仁发生了兴趣！一个清醒的女人，和一个沉睡的男人之间，微妙感情油然而生！韩琛又派下一个任务，与沈澄走私集团对决，陈永仁知这是最后一个机会，为了得到韩琛最终的信任，陈永仁决定背叛黄SIR，冒着被杨锦荣追捕、沈澄集团追杀，大开杀戒……结果竟是另一片天空！
刘建明走向地狱，陈永仁走向天堂！两个警察都想重新做人，最后结局，将会为无间年代划上句号！
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